欧洲殖民
1670s - 1820
法国人最有可能是第一批探索密苏里东南部的欧洲人. 1673年，当耶稣会牧师雅克·马奎特和商业商人路易斯·乔利埃特首次沿着密西西比河航行时, 他们成为了第一批踏上该地区的有记载的欧洲人. 在英国赢得法印战争之后, 法国将密西西比河以西的土地割让给西班牙, 尽管许多法国人和他们的家人选择越过密西西比河到西部，选择西班牙而不是英格兰作为他们的主权, 即使是暂时的.
在西班牙统治下
(密苏里州历史学会)
法国和印第安人战争后，西班牙开始控制现在的密苏里东南部. 西班牙人松散地统治着密西西比河以西的土地. 西班牙选择将密西西比河以西的地区划分为五个区:圣. 查尔斯,圣. 路易斯,Ste. 吉纳维夫，吉拉多角和新马德里. 在西班牙的控制下, 法国殖民者开始在这一地区探险, 弗朗索瓦和约瑟夫·莱西厄被认为是密苏里东南部的第一个定居点，位于今天的新马德里以北(法国人称之为L'Anse a la Graisse), 1783年至1796年间的某个时间.
路易斯安那州法语地图(SHSMO).
莱西奥尔人在今天的新马德里附近设立了他们的贸易站，以便利用与当地肖尼人和特拉华印第安人的利润丰厚的贸易. 大约在1794或1795年, 他们把生意向南扩展到今天的卡鲁瑟斯维尔附近，称之为小定居点, 小草原. Later, 1811年地震之后, 莱西厄把小草原的贸易站搬到了今天的波塔吉维尔以东的普莱森特角. 乔治·摩根, 革命老兵变成了土地投机者, 寻求允许建立一个从俄亥俄河口到今天的海伦娜的西班牙殖民地, Arkansas. 最初，西班牙政府对此很感兴趣，并鼓励摩根调查这片拟议中的土地. 摩根选择在后来被称为新马德里的地方绘制地图. 最后, 摩根只被允许在他最初带入西班牙领土的地方殖民. 他在密苏里东南部开拓殖民地的努力得到了回报，得到了数千英亩的土地，并担任了新马德里的助理指挥官. 路易斯安那州的西班牙总督, 州长米罗, 任命皮埃尔·富歇为新马德里司令. 他负责出售西班牙的土地, 主持对西班牙的宣誓, 并在新马德里建立了一个堡垒，有二十多名士兵, 叫做塞莱斯特堡.
随着19世纪的来临, 密苏里东南部的大多数移民都是法国人，他们住在密西西比河附近. 来自伊利诺伊州的移民, Indiana, Kentucky, 田纳西州也开始慢慢迁移到这个地区. 居住在河边的移民最初倾向于与当地的美洲原住民进行贸易, 到1800年, 已经在缓慢地向西移动，以逃避新到来的定居者. 随着人口的增长，人们也需要更多地关注农业，而不是诱捕或交易. 至少从1794年开始, 玉米成为新马德里及其周边地区的主要作物, 农业的发展导致了人口的增加. 另一个导致该地区在18世纪后期发展的因素是埃尔卡米诺的创建, 或国王高速公路, 从新马德里一直延伸到圣. Louis.
从西班牙语到法语，再到美国语
西班牙于1800年将路易斯安那归还给法国. 为了给他的欧洲征服提供燃料，法国皇帝拿破仑·波拿巴将路易斯安那州卖给了美国.S. 1803年以1500万美元的价格成交. 从1800年到1804年，密苏里州东南部的人口大幅增长, 从几个居民变成了1个,350. 据估计，其中三分之二是英国人，三分之一是法国人. 那些西班牙人获得的土地授予，只要土地所有者按照最初获得西班牙土地授予所采取的许多步骤进行，就会得到法国人的尊重. 随着越来越多的人迁入该地区，越来越多的河流交通试图在新定居的土地上赚钱. 木材被砍下来装上船, 当地人继续与印第安人进行贸易, 农场的数量也从种植玉米扩展到种植棉花.
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在它成为美国领土的头十年里, 密苏里东南部之所以增长缓慢，仅仅是因为该地区一半以上的面积都被大片的沼泽所覆盖. 穿越手指般迷宫般的小溪、河流和浅湖是很困难的. 更糟糕的是，1811年和1812年，该地区发生了一系列地震. 损失如此严重，以至于国会发布了第一批针对自然灾害的联邦救济计划之一, 新马德里及其周边地区的市民. 地震之后，当地对另一系列地震的恐惧消退了, 越来越多的人开始迁移到这个地区. 由于有足够多的人来到这里和这个州的其他地方，詹姆斯·麦迪逊总统在1812年将密苏里州作为一个领土. 获得州地位的努力早在1817年就开始了, 但该州的南部边界在其他争论中, 推迟投票.
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1822地图(SHSMO).
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约翰·哈德曼·沃克大约在1810年搬到密苏里州，在佩米斯科特县的小草原附近定居. 沃克在整个沼泽地拥有一个巨大的养牛场，这片沼泽地最初并不包括在密苏里州的南部边界内(它最初是沿着北纬36度30分延伸的), 或田纳西州的上边界). 沃克是一个有影响力的人, 如果不是整个地区最有影响力的, 他开始向国会和临时领土政府请愿，要求将他的大片土地包括在内. 他的催促起了作用, 领土立法机构要求国会将东南边界向南延伸至北纬36度，将沃克的土地包括在内. 它还要求在领土边界的西部和北部获得更多的土地(其中一些是它获得的). 《买球app软件》于1820年签署成为法律, 其中包括密苏里州新增加的“bootheel”.